Farmacovigilantie

https://eudravigilance.ema.europa.eu/veterinary/register.htmlEen MAH moet zich in OMS aanmelden. Daarnaast moet hij zich ook registreren voor toegang tot EVVET3. In de implementation guide staat het volgende over registration:

The registration and management of EudraVigilance Veterinary organisations and individual users has been integrated with the EMA Account Management Portal and the Organisation Management Services (OMS). Only registered organisations are permitted to exchange adverse event and acknowledgement messages by means of the Gateway. A list of registered organisations, which are part of the EudraVigilance Veterinary user community is maintained by the Agency and is accessible for all registered partners. The ID and description of the registered organisation is available in OMS.

Bron: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/eu-vich-adverse- event-report-implementation-guide_en.pdf

Daarbij staat in dat stukje ook een verwijzing gegeven naar hoe je je kunt registreren voor Eudravigilance veterinary.

Een assessment hoeft niet meer. De VICH guidelines zullen worden gehanteerd en daarin is aangegeven dat causality assessment van meldingen facultatief is.

Dit wordt beiden risk based (de NVR stelt dat signal management continu zal moeten worden uitgevoerd). Dit wordt nader beschreven in VGVP guidelines.

De MAH ontvangt de meldingen uit de hele wereld (dus ook van derde landen!) en zet alle meldingen (zowel ernstig als niet ernstig) in de databank voor diergeneesmiddelenbewaking van de Unie (EVVET3). Daarnaast controleert de Market Authorisation Holder (MAH) of er meldingen betreffende

hun producten door andere partijen (andere MAHs of National Competent Authorities) in EVVET3 zijn gezet en draagt zorg dat deze meldingen in de eigen database worden opgeslagen.

NB EVVET3 kan ook de eigen database vormen.

Zie art 73 van de verordening (2019/6).

De gegevens van ongewenste effecten bevatten ten minste: een identificeerbare melder of bron (met inbegrip van de landcode); details van identificeerbare dieren of mensen of van de omgeving; productnamen van (dier)geneesmiddelen; details over de ongewenste effecten.

Kwaliteit (volledigheid bijvoorbeeld met goede follow ups en juist gebruik van Veddra temrs etc) is zeer belangrijk aangezien op deze meldingen signal detection en signal management zal worden uitgevoerd. De overheidsinstanties zullen een systeem opzetten om de kwaliteit van meldingen te controleren. Ook zullen farmacovigilantie inspecties controleren of voldaan wordt aan verordening 2019/6.

Causality per melding krijgt de optie yes/no en deze optie is facultatief. Unlikely (ofwel ‘no’) zal zelden gegeven kunnen worden en alleen bij zeer duidelijke gevallen (bijv injectionsite reaction als het een tablet betreft). Hiervoor is guidance te vinden op de EMA website.

Als de melder aangeeft dat de melding LEE is of als uit de case narrative klinische verschijnselen van LEE aangetroffen worden dient dit als zodanig ingevoerd te worden. De signal detection uitkomst zal LEE niet als signal detecteren als het slechts om incidentele gevallen gaat. De uiteindelijke causality assessment wordt dus tijdens signal management uitgevoerd.

De causaliteitsbeoordeling is niet verplicht onder de nieuwe EU-verordening.

Animal Health Europe (AHE) had de volgende opmerking op dit stuk: “Aangezien het in het algemeen niet nodig wordt geacht om een opmerking over causaliteit toe te voegen voor bijwerkingen die zijn gemeld bij dieren, zou het niet verplicht moeten zijn om de conclusie/opmerkingen toe te voegen aan elke vermoedelijke bijwerking bij de mens.

Voorgestelde wijziging door AHE: Gelieve de zin te wijzigen in (vetgedrukte toevoeging): 'De conclusie/opmerkingen van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of de nationale bevoegde autoriteit over de vermoedelijke bijwerking(en) bij de mens zoals vermeld in het verhaal van de casus, indien van toepassing.

De opmerking werd geaccepteerd en de tekst is dienovereenkomstig herzien in de guideline.

Ook staat in guideline paragraaf 2.2 (4) het volgende vermeld:

'Er moeten redelijke inspanningen worden geleverd om de details van de gebeurtenis(sen) te verduidelijken.” En in GL paragraaf 2.2 onder punt b) Casusverhaal wordt gesteld dat: 'Specifiek voor meldingen van vermoedelijke bijwerking(en) bij mensen, alle bekende relevante informatie die niet anderszins is gerapporteerd, inclusief gegevens over de mens (beperkt tot geslacht, leeftijd, beroep (met relevantie voor blootstelling)), details over hoe de blootstelling

plaatsvond (bijv. ), de mate van blootstelling (bijv. het geïnjecteerde of gespetterde volume), details over symptomen, medische diagnose en alle andere informatie over de vermoedelijke en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen moeten worden opgenomen in het verhaal van de casus.'

Wellicht ten overvloede:

Bovendien wordt in Volume 9B (Deel I, Paragraaf 4.5.11, punt 12) vermeld:

'Informatie die een volledige evaluatie mogelijk maakt: 12) Conclusies/opmerkingen van de vergunninghouder over de bijwerking bij de mens. In Volume 9B (Deel II, sectie 1.3.2.1) wordt vermeld: 'Bijwerkingen bij de mens Details Het kan nodig zijn om contact op te nemen met de onderzoekende arts of een nationaal onderzoekscentrum voor vergif/toxicologie om de details van een vermoedelijke bijwerking bij de mens op te helderen.'

Op basis van het bovenstaande, en op basis van de beschikbare veiligheidsgegevens over menselijke blootstelling voor elke VMP, bestaan de conclusie/opmerkingen uit een causaliteitsbeoordeling door de vergunninghouder en/of de NCA, indien van toepassing. Dus conclusie/commentaar is niet verplicht.

Ook dit zal risk based worden (VGVP). Echter, gemiddeld 1x per 3 jaar zal worden beoogd.

Zie Artikel 77 (3) van Verordening (EU) 2019/6). Met name het kunnen ontvangen van meldingen en het rapporteren van de meldingen aan de farmacovigilantie afdeling van de MAH. De lokale vertegenwoordiger dient dus de lokale taal goed machtig te zijn.

De inspectie inspecteert of de wetgeving gehanteerd wordt. Farmacovigilantie zal na 28 januari moeten voldoen aan de verordening 2019/6. Als er tekortkomingen in het systeem worden gedetecteerd zal dit in het inspectie rapport komen waarop de firma kan reageren met een capa plan (corrective and preventive action plan) Dit zal dan weer worden beoordeeld en zal worden meegenomen in het uiteindelijke inspectie rapport.

Uiteraard hebben firma’s reeds een beschrijving van hun farmacovigilantie systeem in de vorm van een DDPS. Voor de verordening dienen er uiteraard wel aanpassingen te worden doorgevoerd (bijv in plaats van PSURs zal signal management moeten worden gedaan) maar signal management is ook al een onderdeel van de DDPS dus de basis zal al gelegd zijn in SOPs.

Indien wordt geconstateerd tijdens de inspectie dat er geen farmacovigilantie systeem aanwezig is zal er een herinspectie volgen.

Zie implementing act:

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2021/1281 VAN DE COMMISSIE van 2 augustus 2021 tot

vaststelling van uitvoeringsbepalingen voor Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad inzake goede bewakingspraktijken voor diergeneesmiddelen, alsook inzake de vorm en de inhoud van het basisdossier diergeneesmiddelenbewakingssysteem en de samenvatting daarvan.

Voor 28 januari 2022 diende de DDPS, gerelateerd aan het diergeneesmiddel, bij een aanvraag te worden meegezonden (Volume 9B).

De DDPS is komen te vervallen en is vervangen door een PSMF. Een PSMF omvat meerdere (of alle) diergeneesmiddelen van een MAH. Enkel de samenvatting van PSMF moet bij een nieuwe aanvraag meegestuurd te worden niet meer de hele PSMF (zie art 23 Implementing Act).

Deze samenvatting moet het volgende bevatten (art 23 implementing act 2021/1281):

1. het referentienummer van het basisdossier diergeneesmiddelenbewakingssysteem (PSMF);
2. de locatie van het basisdossier diergeneesmiddelenbewakingssysteem;
3. de naam, contactgegevens en plaats van werkzaamheden van de gekwalificeerde, voor de diergeneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon (QPPV);
4. de in artikel 22, lid 2, punt b), i), bedoelde ondertekende verklaring:

betreft volgend artikel: “A signed statement from the marketing authorisation holder and the qualified person responsible for pharmacovigilance that the qualified person responsible for pharmacovigilance has the necessary means to fulfil the tasks and responsibilities requested by Regulation (EU) 2019/6”.

5. het soort register dat wordt gebruikt voor meldingen van ongewenste effecten, in voorkomend geval met inbegrip van de naam van de gebruikte databank.

Daarom hoeft ook geen variatie meer te worden ingediend bij een verandering in de PSMF. Dit wordt door de firma bijgehouden in een logboek behorende bij de PSMF. Guidance is te vinden op de EMA website.

In de PSMF Summary moet vermeld worden welk record management systeem gebruikt wordt voor bepaalde doeleinden:

COMMISSION IMPLEMENTING REGULATION (EU) 2021/1281

Article 10.1: The document management system referred to in Article 5 shall include a record management system for receiving, recording, collating and assessing information on adverse events and for recording safety information.

Article 10.3: Marketing authorisation holders may use the Union pharmacovigilance database as their electronic record management system for recording adverse events. In that case, Section D of the Pharmacovigilance system master file shall indicate that the record management system being used is the Union pharmacovigilance database.

Deze vraag is bij de EMA neergelegd. Reactie vanuit de EMA is: If the case is understood well, in this case the MAH uses their own record management system (PV works) for adverse event reports but they will perform signal management in the Union pharmacovigilance database. Therefore is recommended that the MAH in this case names their own record management system for adverse event (as required by article 23) but they also clarify the use of Union pharmacovigilance database for signal management. Otherwise this may be confusing and not complete information (as naming only their own system may imply that they conduct signal management there, too).

NB gaarne de Union pharmacovigilance database NIET afkorten tot UPD in de PSMF summary aangezien de UPD staat voor Union Product Database!

Zie Art. 77 (2019/6) en Implementing Act 2021/1281). Diergeneesmiddelenbewakingssysteem: het verzamelen, ordenen en beoordelen van gegevens over de vermoedelijke ongewenste effecten in verband met diergeneesmiddelen van de MAH. Nadere details zijn in de implementing act 2021/1281 te lezen.

Het diergeneesmiddelenbewakingsysteem valt onder een allesomvattend kwaliteitssysteem (Implementing Act art 2) en bevat onder andere een risicobeheersysteem voor alle procedures en processen die nodig zijn om hun diergeneesmiddelen zo veilig mogelijk te gebruiken en om de baten- risicobalans van zijn diergeneesmiddelen te controleren. Het risicobeheerssysteem bevat ook een communicatiesysteem overeenkomstig artikel 20 (implementing act). Zie ook VGVP guidelines.

Duidelijk en ondubbelzinnig moet het diergeneesmiddelen bewakingssysteem in het basisdossier diergeneesmiddelenbewakingssysteem (PSMF) worden gedocumenteerd. In de Implementing Act staat het format aangegeven en welke secties aanwezig moeten zijn in de PSMF.

De guidelines met betrekking tot PSMF zijn te vinden op de EMA website. Uiteraard heeft de MAH reeds veel SOPs met procesbeschrijvingen farmacovigilantie, trainingsdocumentatie, documentbeheer, audits (kwaliteitssysteem), etc.

Een DDPS was gerelateerd aan een VMP. Daarom moest deze beschrijving van het farmacovigilantie systeem meegestuurd worden bij elke aanvraag van een VMP.

Een PSMF is de documentatie van het farmacovigilantie systeem van een MAH. Hieronder vallen alle VMPs die hetzelfde systeem van farmacovigilantie hebben. Het is gebruikelijk dat filialen in een land de meldingen ontvangen en deze doorsturen naar een centraal farmacovigilantie team (+QPPV). Dit kan dan worden aangegeven in een organogram van de PSMF. Indien een MAH meerdere farmacovigilantie systemen heeft, bijvoorbeeld 1 systeem voor vaccins/biologicals en 1 voor farmaca dan heeft de MAH 2 PSMFs (met een verschillend identificatie nummer en verschillende lijst van VMPs).

Er moet een PSMF ID nummer worden ingediend in de Union Product Database (UPD), net als de locatie. Men is nog bezig dit te implementeren. De PSMF zelf hoeft dus NIET te worden ingediend.

Volgens de verordening hebben alle vergunning houders een farmacovigilantiesysteem nodig, ook homeopathische middelen en de vrijgestelde middelen die vallen onder art 5 lid 6.

Met het signaalbeheerproces moet continue controle van de baten-risicobalans van een diergeneesmiddel mogelijk zijn. Dit signaalbeheerproces moet daarom een kernelement van het diergeneesmiddelenbewakingssysteem zijn, op basis waarvan overeenkomstig artikel 77, lid 4, van Verordening (EU) 2019/6 passende maatregelen kunnen worden getroffen. Het signaalbeheerproces bestaat ten minste uit de diergeneesmiddelenbewakingsprocessen van signaaldetectie, -prioritering, -validatie en -beoordeling, en de documentatie van de resultaten daarvan. Nadere beschrijving is te vinden in de VGVP guidelines (zie EMA website).

(IA art 17) Houders van een vergunning voor het in de handel brengen voeren het signaalbeheer uit door middel van een op risico’s gebaseerde aanpak en controleren de gegevens met een frequentie die in verhouding staat tot het vastgestelde risico. Dit hangt af van het type product, hoelang het product op de markt is en de stabiliteit van het diergeneesmiddelenbewakingsprofiel, vastgestelde en potentiële risico’s, en de behoefte aan aanvullende informatie. Houders van een vergunning voor het in de handel brengen voeren ten minste één signaaldetectieanalyse per jaar uit voor al hun werkzame stoffen of producten in de databank voor diergeneesmiddelenbewaking van de Unie.

Definitie signaal: informatie die afkomstig is uit één of meer bronnen, met inbegrip van waarnemingen en experimenten, die doet vermoeden dat er sprake is van een mogelijk nieuw oorzakelijk verband, een nieuw aspect van een bekend causaal verband tussen een interventie en een ongewenst effect, of een reeks samenhangende ongewenste effecten, die waarschijnlijk verder onderzoek naar een nieuw oorzakelijk verband rechtvaardigt.

Er zal voor signal detection gebruik worden gemaakt van de Relative Odds Ratio waarbij zogenaamde ‘stratification’ bestaat uit meldingen van alle andere diergeneesmiddelen in EVVET3. Ook kan men zelf bepalen of een nadere ‘stratification’ gekozen kan worden (bijvoorbeeld alle spot ons voor ectoparasitica). Voor zover hier bekend wordt deze methode ook in de ‘Human EV’ gehanteerd.

EVVET3/Data WareHouse heeft veel features zoals analyse van time to onset, regionale verdeling van meldingen, filteren op ras etc. De EMA organiseert webinars waarin DataWareHouse en EVVET3 nader wordt uitgelegd.

De definitie van signaal is: informatie die afkomstig is uit één of meer bronnen, met inbegrip van waarnemingen……., die doet vermoeden dat er sprake is van een mogelijk nieuw oorzakelijk verband, ……

Batch specifieke issues kunnen leiden tot bijwerkingen. Dit signaal dient te worden opgepikt. Indien een batch niet voldoet aan de specificaties als vastgelegd in het dossier zal dit signaal (bijwerkingen) uiteraard niet in de SPC worden opgenomen maar ingrijpen (bijvoorbeeld recall) is noodzakelijk.

Risk based:

Bijvoorbeeld:

• hoe lang een werkzame stof in een diergeneesmiddel op de markt is
• het farmacovigilantie profiel is nog niet stabiel,
• zijn er nieuwe gegevens in de literatuur etc.

In de VGVP Guideline (Guideline on veterinary good pharmacovigilance practices) wordt gesproken van tenminste eens per jaar. Ook kan men een alert laten instellen op literatuur zoekmachines.

Voor dierenartsen geldt een termijn van 15 dagen om een geconstateerd vermoedelijk ongewenst effect te melden aan de Minister (BD) of registratiehouder. De registratie houder en het BD hebben 30 dagen om deze melding te verwerken en op te sturen naar EVVET3.

Niet-werkzaamheid is ook een vermoedelijk ongewenst effect dat dient te worden gemeld.