SPC

Bij ingang van Verordening (EU) 2019/6 is de eis om de zogeheten “blue box requirements” (vroegere nationale vereisten, in geval van Nederland het registratienummer en de kanalisatie) op het etiket van de buitenverpakking en het etiket van de primaire verpakking te vermelden vervallen. Volgens Verordening (EU) 2019/6 mogen lidstaten geen aanvullende informatie op de verpakking/de etiketten eisen.

Op het etiket van de buitenverpakking moet wel een registratienummer vermeld worden. Voor diergeneesmiddelen die via de nationale procedure, decentrale procedure of wederzijdse herkenningsprocedure zijn toegelaten, betreft dit het Nederlandse registratienummer (“REG NL nummer”). Voor middelen die via de centrale procedure zijn toegelaten is dit het centrale registratienummer. Op het etiket voor primaire verpakkingen of op het etiket voor kleine primaire verpakkingen mag geen registratienummer vermeld worden. De kanalisatie wordt op geen enkel etiket vermeld. De nationale kanalisatie in Nederland wordt alleen nog in de bijsluiter vermeld.

In Nederland dient een identificatiecode toegevoegd te worden aan de buitenverpakking en de primaire verpakking. De identificatiecode mag daarbij het registratienummer op de buitenverpakking niet vervangen. Zolang er nog geen uitvoeringshandeling van de Europese Commissie is met uniforme regels voor de identificatiecode, dienen vergunninghouders de European Article Numbering-code (EAN-code) te gebruiken als identificatiecode. Deze hoeft alleen op de buitenverpakking aangebracht te worden.

De nationale kanalisatie in Nederland wordt alleen nog in de bijsluiter vermeld. In overeenstemming met artikel 14(2) van de verordening (EU) 2016/6 wordt de kanalisatie duidelijk gescheiden van de door de verordening voorgeschreven informatie in de bijsluiter weergegeven. In de QRD template versie 9.0 is hiervoor een zwart vierkant opgenomen. De kanalisatie wordt in de QRD template in dit zwarte vierkant vermeld.

Voor onderstaande vraag m.b.t. het vermelden van nationale informatie op de blister wil ik u graag verwijzen naar:

• Verordening (EU) 2019/6, artikel 12
• QRD template 9.0, A. Labelling, MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS

In de Verordening, artikel 12, kunt u lezen dat een kleine verpakkingseenheid geen andere informatie dan de informatie die voorgeschreven wordt in de Verordening mag bevatten (dit geldt overigens ook voor de buitenverpakking en de primaire verpakking, zie artikel 10 en 11). Zoals in de Verordening en QRD template 9.0 omschreven, mag op de blister dus enkel de fantasienaam van het middel, werkzaam bestanddeel kwantitatief per eenheid, batchnummer, houdbaarheidsdatum en houdbaarheid na openen vermeld worden. REG NL en kanalisatie mogen dus niet op de blister vermeld worden, tenzij de MAH hiertoe een verzoek conform Artikel 13 van de VO (EU) 2019/6 indient bij het Bureau Diergeneesmiddelen en het Bureau Diergeneesmiddelen dit verzoek goedkeurt.

In Nederland is de Regeling Diergeneesmiddelen 2022 gepubliceerd om de nationale wetgeving in lijn te brengen met de Verordening (EU) 2019/6. Hierin is nationaal invulling gegeven aan de punten waarin de Verordening ruimte biedt voor nationale wetgeving:

• Conform VO (EU) 2019/6 artikel 10.3 en artikel 11.2, waarin staat dat lidstaten ervoor mogen kiezen om een identificatiecode op de buitenverpakking en primaire verpakking verplicht te stellen, staat in de Regeling Diergeneesmiddelen 2022 omschreven dat in Nederland een identificatiecode op de buitenverpakking en primaire verpakking verplicht wordt gesteld. Hierop is overgangsrecht van toepassing: zolang de Europese Commissie  nog geen uitvoeringshandeling gepubliceerd heeft om uniforme regels voor de identificatiecode op te stellen (zie VO (EU) 2019/6 artikel 17.1) geldt dat enkel op de buitenverpakking een EAN code aangebracht hoeft te worden.
• Volgens VO (EU) 2019/6 artikel 14.2 mag de bijsluiter aanvullende informatie bevatten m.b.t. distributie, bezit, voorzorgsmaatregelen zo lang de informatie geen promotie/reclame betreft (hiervoor is in de QRD template onderaan de bijsluiter een zwart vierkant opgenomen). In de Regeling Diergeneesmiddelen 2022 is opgenomen dat het vermelden van de kanalisatiestatus in de bijsluiter verplicht wordt gesteld.

Dus kort samengevat:

• Het REG NL staat voor NP/DCP/MRP middelen op de buitenverpakking en in de bijsluiter (onder het vaste kopje voor het registratienummer). Voor CP staat hier het EU-registratienummer vermeld, CP producten vermelden dus nergens meer het REG NL nummer in het geprinte materiaal. Op primaire verpakking / kleine verpakkingseenheden wordt geen registratienummer vermeld.
• De kanalisatie wordt voor NP/DCP/MRP/CP in de bijsluiter vermeld, duidelijk gescheiden van de door de VO voorgeschreven informatie. De kanalisatie wordt op geen enkele verpakking vermeld.
• Op de buitenverpakking en primaire verpakking wordt in NL een identificatiecode verplicht gesteld, maar zolang de EC hier nog geen uitvoeringshandeling over gepubliceerd heeft (en dus niet duidelijk is hoe deze eruit moet komen te zien) dient enkel de EAN code op de buitenverpakking vermeld te worden.

Er is geen regelgeving of beleidsafspraak m.b.t. verstrekking van de elektronische bijsluiter. In het algemeen kan gesteld worden dat de digitaal beschikbaar gestelde bijsluiter gemakkelijk toegankelijk moet worden gemaakt voor de gebruiker. Hiervoor zou bijvoorbeeld een QR-code gebruikt kunnen worden.

Het is niet mogelijk om te volstaan met alleen Engelstalige verpakkingen en bijsluiters gecombineerd met een Nederlandse bijsluiter. Art. 7 van Verordening 2019/6 stelt: De taal of talen van de samenvatting van de productkenmerken en de gegevens op het etiket en in de bijsluiter is of zijn, tenzij de lidstaat anders bepaalt, een officiële taal of talen van de lidstaat waar het diergeneesmiddel op de markt wordt aangeboden. 2. Diergeneesmiddelen mogen in meerdere talen worden geëtiketteerd.  De beleidslijn in relatie tot artikel 7 lid 1 van verordening 2019/6, is dat in principe de SPC en de verpakkings- en bijsluiter teksten van diergeneesmiddelen in het Nederlands gesteld moeten zijn.

In geval van een beschikbaarheidsprobleem bij een diergeneesmiddel, bij tijdelijke tekorten of in geval de dierenarts het diergeneesmiddel toepast, kan hierop een uitzondering worden gemaakt.  In dat geval kunnen verpakkingen in een andere taal worden toegestaan in combinatie met een Nederlandstalige bijsluiter. Een MAH kan een met redenen onderbouwd verzoek tot uitzondering indienen bij het Bureau Diergeneesmiddelen.

In de Wet dieren staat niet hoelang een diergeneesmiddel nog mag worden afgeleverd na het wijzigen van de productinformatie (SPC, etikettering en bijsluiter) of na wijziging van de dossierinformatie behorende bij de handelsvergunning.

Voor diergeneesmiddelen die via de nationale-, decentrale- of wederzijdse erkenningsprocedure zijn toegelaten, geldt de beleidsafspraak dat na publicatie van het besluit in de Diergeneesmiddeleninformatiebank onder ‘Nieuwe of niet meer toegelaten handelsvergunningen in vrij op te geven tijdvak’ tot wijziging van de handelsvergunning:

De fabrikant het diergeneesmiddel met ongewijzigde product- of dossierinformatie (etikettering en bijsluiter) niet meer mag vervaardigen en;

De bestaande voorraad van reeds vrijgegeven batches met ongewijzigde product- of dossierinformatie (etikettering en bijsluiter) binnen 6 maanden wordt afgeleverd aan de groot- en/of kleinhandel.

Hier wordt soms van afgeweken wanneer de wijziging het gevolg is van bijvoorbeeld:

• Een inperking van de werkzaamheid;
• Een aanpassing in de veiligheid;
• Een wijziging in de kwaliteit van het diergeneesmiddel.

In dat geval is het wellicht nodig dat de bestaande voorraad bij de fabrikant direct moet voldoen aan de gewijzigde productinformatie (SPC, etikettering en bijsluiter). Het Bureau Diergeneesmiddelen stelt deze gewijzigde productinformatie (SPC, etikettering en bijsluiter) vast namens de minister van LNV.

Voor centraal toegelaten diergeneesmiddelen wordt de implementatietermijn van het EMA gevolgd. Deze is standaard zes maanden maar in bijzondere gevallen kan het EMA en de Commissie besluiten van deze termijn af te wijken.

Voor de enkelvoudige (“single”) G.I.18 variatie die beoordeling behoeft om de productinformatie naar de QRD template versie 9.0 te updaten, is besloten dat de Commissie een implementatietermijn van 12 maanden in de besluiten opneemt. Dit geldt niet voor gegroepeerde variaties waarbij de G.I.18 variatie gecombineerd wordt met een andere variatie. Ook als er gedurende de implementatietermijn een andere variatie wordt goedgekeurd die eerder geïmplementeerd moet worden voor het diergeneesmiddel, moet deze implementatie al in QRD versie 9.0 gebeuren.
Voor enkelvoudige updates van de QRD template naar versie 9.0 voor middelen die via de nationale-, decentrale- of wederzijdse erkenningsprocedure zijn toegelaten kan ook een implementatietermijn van 12 maanden worden verzocht in het aanvraagformulier.

Volgens de QRD template (de op dit moment vigerende versie betreft versie 9, 03/2022 corr. 11/2022) wordt de naam van een diergeneesmiddel als volgt opgebouwd:

"(Invented) name of veterinary medicinal product <strength> pharmaceutical form <target species>"

Zoals in de QRD template zelf aangegeven, betekenen de haakjes <…>  "Text to be selected or deleted as appropriate." Dus afhankelijk van of het nodig is of niet, kunnen de doeldiersoorten wel of niet in de naam van het diergeneesmiddel vermeldt worden. De QRD template geeft daarbij de verdere toelichting m.b.t. doeldiersoorten in de naam van het diergeneesmiddel:

"if necessary, target species, in order to avoid any confusion over different presentations of the veterinary medicinal product (e.g. same active substance and invented name) in different formulations for different target species. Indicate species in singular or plural as per official language.

Target species: taking into account the target species list under “Referentials” on the SPOR website

Dus in het geval dat er onduidelijkheid kan ontstaan voor welk dier het middel bedoeld is, bijv. omdat verschillende formuleringen voor verschillende diersoorten met dezelfde handelsnaam op de mark worden gebracht, dient de doeldiersoort in de naam vermeld te worden. Is er geen risico op verwarring tussen diergeneesmiddelen met dezelfde of een vergelijkbare naam die voor andere doeldieren bedoeld is, dan is het vermelden van de doeldiersoort in de naam niet noodzakelijk.

In de SPC en bijsluiter wordt de volledige naam van het diergeneesmiddel vermeld, inclusief doeldiersoorten als deze in de naam worden opgenomen. Op het etiket worden de doeldiersoorten niet in de naam vermeld, maar apart onder het kopje 'doeldiersoorten'. Op de geprinte etiketten dienen de doeldiersoorten wel in de buurt van de naam van het diergeneesmiddel gepresenteerd te worden.

Voor elke bekende bijwerking, zoekt u de best bijpassende VeDDRA (Veterinary Dictonary for Drug Regulatory Activities) low level term. De gecombineerde lijst voor VeDDRA termen bij mensen en dieren vindt u hier.

Per bijwerking (VeDDRA low level term) bepaalt u de frequentie waarin de bijwerking voorkomt, en u plaatst de bijwerking in de juiste rij in de tabel. Voor het bepalen van de frequentie wordt bij voorkeur de frequentie gebruikt die in veiligheidsonderzoeken voor het diergeneesmiddel (of in geval van een generiek: voor het referentiediergeneesmiddel) gevonden zijn. Als de bijwerking alleen bekend is uit meldingen van vermoedelijke bijwerkingen na markttoelating (geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie), dan kan deze data gebruikt worden om de frequentie te bepalen. Kan je geen frequentie bepalen, omdat de bijwerkingen nooit is gevonden, of voor een generiek omdat er geen frequentie staat in de SPC van het referentieproduct? Dan kan er een extra rij aan de tabel toevoegen met de categorie “Onbepaalde frequentie”.

Per frequentie worden de VedDRA low level termen die tot dezelfde System Organ Class (SOC) behoren gegroepeerd. In de gecombineerde lijst voor VeDDRA termen bij mensen en dieren kunt u zien tot welke SOC een VedDRA low level term behoort.

Extra informatie, bijv. over de ernst, duur of de behandeling van de bijwerking, wordt bij voorkeur met een voetnoot onder de tabel weergegeven. Wanneer geen gebruik wordt gemaakt van voetnoten, kan er ook extra informatie tussen haakjes gezet worden.

Voor meer aanwijzingen voor het invullen van rubriek 3.6 Bijwerkingen van de SPC, kunt u de Q&A on AE description in PI - clean (europa.eu) van de EMA raadplegen.

Antwoord: In deze rubriek kunnen beperkingen of voorwaarden vermeld worden waaraan gerefereerd wordt in de Verordening (EU) 2019/6:

• Artikel 106(4): lidstaten mogen, indien goed onderbouwd, besluiten dat een diergeneesmiddel alleen door dierenartsen toegepast mag worden;
• Artikel 107(6): de Commissie mag Uitvoeringsverordeningen opstellen om het gebruik van bepaalde antimicrobiële middelen te verbieden of voorwaarden aan het gebruik te stellen;
• Artikel 110(1):  bevoegde autoriteiten mogen, in overeenstemming met de nationale wetgeving, het fabriceren, importeren, verspreiden, bezitten, verkopen of leveren van immunologische diergeneesmiddelen op hun grondgebied of een deel daarvan verbieden.

Als er voor het diergeneesmiddel geen beperkingen op het gebruik of voorwaarden voor het gebruik zijn vastgesteld, kunt u de rubriek invullen met “Niet van toepassing”.

De indeling van het  diergeneesmiddel geeft aan of het een ‘diergeneesmiddel op voorschrift’ of een ‘diergeneesmiddel vrij van voorschrift’ is. In deze rubriek wordt de nationale kanalisatie (een verdere onderverdeling van diergeneesmiddelen op voorschrift die in Nederland nationaal van toepassing is) niet vermeld.

De verordening (EU) 2019/6 geeft aan dat er op de buitenverpakking, de primaire verpakking en de kleine primaire verpakking geen andere informatie vermeld mag worden dan de informatie die door de verordening vereist wordt. In uitzondering hierop, mogen aanvragers bij de bevoegde autoriteit een verzoek indienen om op de buitenverpakking of primaire verpakking aanvullende handige informatie te plaatsen die overeenkomt met de SPC en geen reclame betreft. Dit staat in Artikel 13 van de verordening. Verzoeken kunnen ingediend worden bij het Bureau Diergeneesmiddelen. 

Ten tijde van de Europese fase van een procedure kunnen de kopjes in rubriek 16 van de bijsluiter m.b.t. de handelsvergunninghouder, lokale vertegenwoordiger, en de contactgegevens waar bijwerkingen gemeld kunnen worden (de handelsvergunningshouder of de lokale vertegenwoordiger) leeg gelaten worden in de geharmoniseerde Engelstalige productinformatie. Dat komt omdat deze organisaties kunnen verschillen tussen lidstaten, en de geharmoniseerde Engelse tekst voor alle lidstaten van toepassing moet zijn. De fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte wordt in deze fase van de procedure wel al ingevuld in rubriek 16, omdat deze voor alle lidstaten hetzelfde is/zijn.

Tijdens de nationale implementatiefase worden aan de lidstaten vertalingen aangeleverd en in deze vertalingen kunnen de nationale handelsvergunninghouder en de contactgegevens om bijwerkingen te melden of evt. een lokale vertegenwoordiger waar bijwerkingen in die lidstaat gemeld kunnen worden vermeld worden.

De ‘lokale vertegenwoordiger’ wordt genoemd in Artikel 77 lid 3 van de Verordening (EU) 2019/6: “De houder van een vergunning voor het in de handel brengen wijst een lokale of regionale vertegenwoordiger aan die de meldingen van vermoedelijke ongewenste effecten ontvangt en kan communiceren in de talen van de relevante lidstaten.”

Het is dus belangrijk om onderscheid te maken tussen een distributeur en een lokale vertegenwoordiger. Een distributeur wordt niet als ‘lokale vertegenwoordiger’ vermeld in de bijsluiter als deze geen meldingen van bijwerkingen aanneemt voor de handelsvergunningshouder.

De distributeur kán de lokale vertegenwoordiger zijn die meldingen van bijwerkingen in de landstaal van de lidstaat aanneemt, maar het kan ook zijn dat een handelsvergunningshouder een aparte distributeur en lokale vertegenwoordiger heeft, of dat de handelsvergunningshouder een distributeur heeft in een bepaalde lidstaat, maar dat de meldingen van bijwerkingen in die lidstaat direct bij de handelsvergunningshouder gedaan kunnen worden.

Achtergrondinformatie

Harmonisatie van de SPC’s voor nationaal toegelaten diergeneesmiddelen staat beschreven in artikel 69 t/m 72 van de VO (EU) 2019/6. Harmonisatie van SPC’s is alleen mogelijk voor:

• Referentiediergeneesmiddelen die in verschillende lidstaten nationaal zijn toegelaten, waarbij de verschillende nationale handelsvergunningen dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en farmaceutische vorm hebben en van dezelfde handelsvergunninghouder zijn.
• Generieken en hybride diergeneesmiddelen, waarvan het nationaal geregistreerde referentieproduct een SPC harmonisatie heeft ondergaan.

Door de CMDv zijn drie Best Practice Guides opgesteld m.b.t. SPC harmonisatie, namelijk:

• Voor de selectie van diergeneesmiddelen voor SPC harmonisatie (verdere uitwerking van artikel 70 van de VO, lid 1 t/m 4)
• Voor de harmonisatie van de SPC’s van nationale referentiediergeneesmiddelen (verdere uitwerking van artikel 70 van de VO, lid 5 t/m 12)
• Voor de harmonisatie van de SPC’s van generieken/hybriden van de geharmoniseerde nationale referentiediergeneesmiddelen (verdere uitwerking van artikel 71 van de VO)

Zowel handelsvergunninghouders als bevoegde autoriteiten kunnen nationaal geregistreerde diergeneesmiddelen nomineren voor SPC harmonisatie. Bent u handelsvergunninghouder en wilt u een van uw diergeneesmiddelen hiervoor nomineren? Er is een webformulier beschikbaar om uw diergeneesmiddel op te geven. Ieder jaar wordt er een selectie gemaakt van middelen die het jaar erop geharmoniseerd zullen worden. De deadline voor het indienen van nominaties is ieder jaar op 31 mei. Aan het eind van ieder jaar wordt de lijst van te harmoniseren diergeneesmiddelen bekend gemaakt door de CMDv.

De timing van de indiening van de variaties voor SPC harmonisatie gaat in overleg tussen de door de CMDv aangewezen RMS en de handelsvergunninghouder. Aangezien na SPC harmonisatie de nationale referentiediergeneesmiddelen als MRP diergeneesmiddel verder gaan, wordt er naast de variatie voor SPC harmonisatie ook een variatie voor harmonisatie van het kwaliteitsdeel van het dossier ingediend. Als de SPC harmonisatie voor de nationale referentiediergeneesmiddelen is afgerond, dienen alle handelsvergunningshouders van de generieken/hybriden die deze nationale middelen als referentieproduct gebruiken ook variaties in te dienen om hun productinformatie te harmoniseren m.b.t. doeldiersoorten, klinische informatie en wachttijden met die van hun referentieproduct.

Huidige stand van zaken (antwoord op vraag)

De VO (EU) 2019/6 is in 2022 van kracht gegaan. De SPC harmonisatie procedure is dus in 2022 gestart met de nominatie van nationaal toegelaten referentiediergeneesmiddelen. Vervolgens is er een selectie gemaakt van een aantal middelen die in 2023 geharmoniseerd zullen worden en daar zijn RMS’en voor aangewezen door de SPC Harmonisation Working Group van de CMDv. Deze lijst is inmiddels door de CMDv goedgekeurd. Na goedkeuring door de HMA (dit wordt in februari 2023 verwacht) zal de lijst gepubliceerd worden op de CMDv website en kan de SPC harmonisatie van de geselecteerde nationale referentieproducten gestart worden.
Uiteraard kunnen er ook in 2023 (tot 31 mei 2023) weer nationale referentiediergeneesmiddelen genomineerd worden voor SPC harmonisatie, indien een genomineerd middel in 2023 geselecteerd wordt voor de lijst dan zal in 2024 met de SPC harmonisatie van dit middel gestart worden.

Het gaat om de global marketing autorisation. Dus als de nationale toelatingen aan hetzelfde moederbedrijf toebehoren, maar bijv. in Nederland van “Bedrijf B.V.” zijn en in een andere lidstaat van “Bedrijf S.A.”, dan kunnen deze nationale referentiediergeneesmiddelen genomineerd worden voor SPC harmonisatie.

Nee, dat is niet mogelijk voor de industrie, enkel voor bevoegde autoriteiten. Een bedrijf kan alleen zijn eigen middelen nomineren voor SPC harmonisatie.

Ja, dat is inderdaad mogelijk drempelverhogend, maar omdat alle variaties die volgen op de SPC harmonisatie volgens de Verordening via MRP moeten, is het noodzakelijk om deel II gelijk te trekken.