Aanbevelingen CMDh 19-21 maart 2018

De Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – human (CMDh) heeft 2 herbeoordelingen afgerond, van valproaat-bevattende en van flupirtine-bevattende producten. Verder zijn PSUR follow-up procedures gestart voor geneesmiddelen met respectievelijk carbetocine en flecaïnide, en heeft de CMDh besloten tot aanpassing van de productinformatie van diverse geneesmiddelen.

Uitkomst herbeoordeling valproaat-bevattende producten

De CMDh heeft met meerderheid van stemmen besloten tot aanpassing van de handelsvergunningen voor geneesmiddelen met valproaat en aanverwante stoffen. De aanpassing bestaat uit nieuwe maatregelen om blootstelling aan valproaat-bevattende geneesmiddelen in de baarmoeder te vermijden. De CMDh was het eens met de aanbeveling van de PRAC dat deze aanpassing noodzakelijk is, omdat kinderen die tijdens de zwangerschap aan deze middelen worden blootgesteld een hoog risico lopen op misvormingen en neurologische ontwikkelingsproblemen. De nieuwe maatregelen die door de CMDh zijn bekrachtigd, dienen ter versterking van eerdere beperkingen voor het gebruik van valproaat en de vereisten voor het informeren van vrouwen over het risico.

De nieuwe maatregelen omvatten contra-indicaties voor het gebruik bij de preventie van migraine of bipolaire stoornissen tijdens de zwangerschap. Ook geldt er een contra-indicatie voor de behandeling van epilepsie tijdens de zwangerschap, tenzij er geen andere effectieve behandeling beschikbaar is. De indicatie preventie bij migraine is in Nederland niet geregistreerd.

Verder mogen de geneesmiddelen niet worden gebruikt bij vrouwen of meisjes in de vruchtbare leeftijd, tenzij aan de voorwaarden van een nieuw zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Dit programma is bedoeld om ervoor te zorgen dat patiënten volledig bewust worden gemaakt van de risico's en van de noodzaak om een zwangerschap te voorkomen.

Op de verpakking van deze geneesmiddelen moet ook een visuele waarschuwing voor risico's tijdens de zwangerschap worden aangebracht. Verder moeten waarschuwingen worden opgenomen op de patiëntenkaarten die aan de buitenverpakking zijn bevestigd en bij het geneesmiddel worden geleverd wanneer het wordt verstrekt.

Handelsvergunninghouders zijn verplicht om aanvullend onderzoek te doen naar de aard en omvang van de risico's. Ook moeten zij het gebruik van valproaat en de langetermijneffecten bij gebruik tijdens zwangerschap monitoren.

Dit is het resultaat van een artikel 31 herbeoordelingsprocedure. Het standpunt van de CMDh wordt nu voorgelegd aan de Europese Commissie, die een bindend besluit zal nemen.

Zodra de Commissiebeschikking beschikbaar is, worden de handelsvergunninghouders voor de implementatie verzocht een gegroepeerde type IB variatie in te dienen die de volgende variaties bevatten: type IB C.I.1.a en type IA C.I.11.a om de productinformatie aan te passen en de nieuwe voorwaarden op te nemen in de handelsvergunning.

Meer informatie staat op de EMA-website: Valproate and related substances.

Uitkomst herbeoordeling flupirtine-bevattende producten

De CMDh heeft bij consensus besloten dat de handelsvergunningen voor geneesmiddelen die flupirtine bevatten moeten worden ingetrokken. De CMDh was het eens met de conclusie van de PRAC dat de voordelen van dit geneesmiddel niet langer opwegen tegen de risico’s, met name het risico op leverproblemen. Eerder ingevoerde maatregelen om het risico op leverbeschadiging te beperken worden onvoldoende nageleefd. Er konden geen verdere maatregelen worden vastgesteld om dit risico afdoende te verminderen. Er zijn alternatieve behandelingsmogelijkheden beschikbaar.

Dit is het resultaat van een artikel 31 herbeoordelingsprocedure. In Nederland zijn geen flupirtine-bevattende geneesmiddelen geregistreerd.

Meer informatie staat op de EMA-website: Flupirtine-containing medicinal products.

Aanpassingen productinformatie als gevolg van PSUSA-beoordelingen

De productinformatie (SmPC en bijsluiter) van diverse geneesmiddelen moet worden aangepast als gevolg van periodieke veiligheidsrapportbeoordelingen (PSUR’s). De CMDh heeft dit besloten op basis van de aanbevelingen van de PRAC en de bijbehorende beoordelingsrapporten.

Het gaat om de geneesmiddelen met de volgende werkzame stoffen:

  • Diclofenac / misoprostol. Aanpassing van de waarschuwing over teratogeniteit bij gebruik van misoprostol. Toevoeging van waarschuwing voor mogelijke risico’s van blootstelling aan diclofenac / niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) tijdens de zwangerschap. 
  • Ezetimibe / rosuvastatine. Toevoeging van de interactie met regorafenib en simeprevir.
  • Levocetirizine. Toevoeging van de bijwerking oculogyratie met frequentie ‘niet bekend’.
  • Methylaminolevulinaat. Aanpassing van de informatie over behandeling bij patiënten bij wie het immuunsysteem is onderdrukt.
  • Oxytocine. Toevoeging van een waarschuwing over anafylaxie voor vrouwen met een latexallergie.

Meer informatie over de vastgestelde teksten voor de productinformatie van bovengenoemde producten en het tijdschema van de implementatie worden gepubliceerd op de EMA-website.

CMDh heeft ook de volgende aanbevelingen gedaan

  • Start PSUR follow-up procedure voor geneesmiddelen met carbetocine. Op basis van de PSUSA-uitkomst voor carbetocine heeft de CMDh, op aanbeveling van de PRAC, besloten een PSUR follow-up procedure (PSUFU) te starten voor het nader beoordelen van het risico op myocardischemie, aritmie en angina pectoris, en het risico op anafylaxie voor patiënten met een latexallergie. Alle betrokken handelsvergunninghouders moeten daarom binnen 3 maanden na het CMDh-besluit over de PSUSA zoals genomen op 28 maart 2018, de uitkomst van hun beoordeling betreffende deze aspecten indienen.

    Het Verenigd Koninkrijk is Lead Member State, procedurenummer is UK/H/PSUFU/000546/201706. Meer informatie over de PSUFU-procedure kan worden gevonden in het guidance document dat gepubliceerd is op de CMDh-website onder  “Pharmacovigilance, PSUR”.
  • PSUR Follow-up procedure geneesmiddelen met flecaïnide. Op basis van de PSUSA-uitkomst voor flecaïnide heeft de CMDh, op aanbeveling van de PRAC, besloten een PSUR follow-up procedure (PSUFU) te starten om de antiaritmische effectiviteit van flecaïnide in combinatie met bètablokkade bij patiënten met de Gly389-variant in het bèta1 adrenoceptorgen nader te beoordelen. De handelsvergunninghouders moeten binnen een maand na het CMDh-besluit op de PSUSA zoals gepubliceerd op 28 maart 2018, antwoorden op de vragenlijst zoals gepubliceerd in het CMDh-persbericht.

    Tevens zal de Pharmacogenomics Working Party (PgWP) worden geraadpleegd.

    Noorwegen is Lead Member State, procedurenummer is NO/H/PSUFU/00001396/201706. Meer informatie over de PSUFU-procedure kan worden gevonden in het guidance document dat gepubliceerd is op de CMDh-website onder  “Pharmacovigilance, PSUR”.
  • Follow-up van PRAC aanbeveling voor infusievloeistoffen die elektrolyten en/of glucose bevatten. Na de publicatie, in juli 2017, van de PRAC aanbeveling met betrekking tot het risico op hyponatriëmie voor infusievloeistoffen die elektrolyten en/of glucose bevatten en de gerelateerde informatie zoals gepubliceerd in het CMDh-persbericht van juli 2017, verzoekt de CMDh de handelsvergunninghouders bij update van de productinformatie tevens een update van de bijsluitertekst in te dienen. Voor producten waarvoor de variatie al is goedgekeurd, moet de bijsluiter met de eerstvolgende variatie die van invloed is op de productinformatie overeenkomstig worden aangepast.
  • Resultaten van PSUR worksharing. De CMDh heeft de conclusie goedgekeurd van de PSUR-beoordeling voor fluvoxamine: toevoeging van de bijwerking agressie met de frequentie 'soms'.

    Het publieke beoordelingsrapport zal worden gepubliceerd op de CMDh-website onder “Pharmacovigilance, PSURs, Outcome of informal PSUR worksharing procedures”.

    De handelsvergunninghouders van de betrokken producten moeten binnen 90 dagen na publicatie een variatie indienen om de productinformatie overeenkomstig aan te passen.

Deze onderwerpen zijn besproken tijdens de bijeenkomst van de CMDh (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human) van 19-21 maart 2018. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is in dit Europese orgaan vertegenwoordigd.