wat zijn de richtlijnen voor site clearance?
Bij de behandeling van een registratieaanvraag wordt door het
College, in samenwerking met de Inspectie voor de Gezondheidszorg,
beoordeeld of elke site waar van toepassing over de vereiste
vergunning beschikt, en of deze voldoet aan een adequate standaard
van Good Manufacturing Practices (GMP). Na een positieve
beoordeling wordt een site vrijgegeven voor de betreffende
registratieaanvraag. Dit wordt aangeduid met de term site
clearance.
Site clearance is van toepassing op elke
registratieaanvraag voor een farmaceutisch product, en op elke
aanvraag tot wijziging of toevoeging van een site. Site
clearance is echter niet van toepassing op registratieaanvragen
voor parallelimportproducten en afgeleide registraties. Bij
parallelimportproducten is site clearance uitgevoerd door de
lidstaat van waaruit het betreffende product wordt geïmporteerd.
Bij afgeleide registraties is de site clearance afgedekt door de
registratie van het oorspronkelijke product (daar het hier om
het identieke product gaat, kunnen de
fabrikant(en)/productie/vrijgiftelocatie(s) ook niet van elkaar
afwijken).
Clearance van een bepaalde site is ondermeer gekoppeld aan een
toedieningsvorm (eventueel gekoppeld aan het werkzaam bestanddeel,
bijvoorbeeld penicillines). In het algemeen zal worden beoordeeld
of de betreffende site over de vereiste vergunning beschikt voor de
productie van de toedieningsvorm van het product waarvoor
registratie wordt aangevraagd. Sommige landen geven vergunningen af
waarin wordt verwezen naar een of meerdere bijlagen waarop de
producten of farmaceutische vormen zijn vermeld waarop de
vergunning van toepassing is. In dergelijke gevallen is het
derhalve van belang dat deze bijlagen integraal in het
registratiedossier zijn opgenomen.
De site clearance betreft in eerste instantie de algemene GMP
status van de fabrikant. Daarnaast kan het College de Inspectie
voor de Gezondheidszorg verzoeken om productspecifieke
inspectiegegevens, bijvoorbeeld indien er sprake is van
parametrische vrijgifte. Dit kan leiden tot het uitvoeren van een
productgerichte inspectie door de inspectiedienst van de
verantwoordelijke lidstaat.
Bij een registratieaanvraag volgens de Wederzijdse
Erkenningsprocedure of Decentrale Procedure waarbij Nederland
Concerned Member State (CMS) is, zal in het algemeen de site
clearance die is gegeven door de Reference Member State (RMS)
worden erkend. Wel dienen kopieën van de betreffende vergunningen
in het dossier aanwezig te zijn.
Procedures diverse sites
Alle fabrikanten en locaties
die betrokken zijn bij de productie van een farmaceutisch product
horen bij een registratieaanvraag te worden opgegeven in Module I
Administrative information / Application Form (het oude Deel IA van
het registratiedossier). Onder productie worden hier niet alleen
alle (deel)bewerkingen bij de bereiding van het eindproduct
inclusief verpakking en etikettering verstaan, maar ook de
controles daarop en de uiteindelijke vrijgifte van elke partij
binnen de Europese Economische Ruimte (EER; dit zijn de landen van
de EU, Noorwegen, IJsland en Liechtenstein).
Elke fabrikant/productie-/vrijgiftelocatie binnen de EER, en in
landen waarmee de EU een operationeel Good Manufacturing Practices
(GMP) Mutual Recognition Agreement (MRA) heeft, dient onder
andere over een fabricagevergunning te beschikken en te voldoen aan
de GMP-richtsnoeren. Voor elke site in één van deze landen vormt
een kopie van de vergunning (als bijlage in annex 6.6 van het
application form) een onderdeel van het dossier. Voor sites in
overige landen behoeft geen vergunning in het dossier te worden
opgenomen, aangezien dergelijke vergunningen in de EU niet worden
erkend. Vanzelfsprekend dienen dergelijke sites wel te voldoen aan
de GMP-richtsnoeren.
Site gelegen in Nederland
Aan de hand van de
overgelegde vergunning wordt beoordeeld of de site de aangevraagde
toedieningsvorm mag produceren. Voorts wordt, zo nodig in overleg
met de Inspectie voor de Gezondheidszorg, beoordeeld of de
GMP-status van de betreffende site voldoende is. In het algemeen
wordt in Nederland geen termijn van geldigheid op de vergunning
vermeld. Met name indien een procedure van Wederzijdse Erkenning of
Decentrale Procedure gestart gaat worden met Nederland als RMS,
dient er een recente vergunning (met Engelse vertaling) of een
recente GMP-verklaring of “Statement on a Manufacturing License” te
worden overgelegd. Dit is een Engelstalig document dat de Inspectie
op verzoek van een firma opstelt.
Site gelegen buiten Nederland, maar binnen de EER
De
vergunningen uit deze landen worden erkend. Vrijgiftefabrikanten
uit alle EER landen mogen vrijgifte uitvoeren voor de andere landen
van de EER. Inspecties die zijn verricht door een van de landen uit
de EER buiten het grondgebied van de EER worden eveneens
erkend.
Aan de hand van de overgelegde vergunning wordt beoordeeld:
- of de site de aangevraagde toedieningsvorm mag produceren,
- of de vergunning nog geldig is,
- of de GMP-status van de betreffende site ten tijde van het
indienen van de registratieaanvraag door de bevoegde
inspectiedienst recent (<3 jaar) als voldoende is
beoordeeld.
Niet in alle landen worden regelmatig vernieuwde vergunningen
verstrekt. In geval op de vergunning van een site geen uiterste
geldigheidsdatum is vermeld en deze langer dan 3 jaar geleden is
verstrekt of hernieuwd, dient een recent GMP-certificaat (<3
jaar) of een recent Certificate of Pharmaceutical Product volgens
het WHO-model (< 3 jaar) bij de aanvraag in het dossier te
worden opgenomen.
Indien de overgelegde informatie onvoldoende wordt geacht, kan het
noodzakelijk zijn dat via de Inspectie voor de Gezondheidszorg
aanvullende gegevens worden opgevraagd bij de bevoegde
inspectiedienst van het betreffende land.
Site gelegen in een MRA-land
MRA-landen zijn:
Australië, Canada, Japan, Nieuw-Zeeland en Zwitserland.
Vergunningen en inspecties door de bevoegde inspectiediensten van
de MRA-landen worden erkend, echter, alleen indien de
geïnspecteerde site op het grondgebied van het MRA-land zelf ligt.
Een inspectie buiten het eigen grondgebied wordt niet erkend. Voor
MRA-landen is er geen na-analyse van de monsters nodig als het
testende laboratorium in het MRA-land ligt. Vrijgifte moet echter
altijd gebeuren in een land van de EER.
Site gelegen buiten de EER en buiten
MRA-landen
Aangezien vergunningen en GMP-certificaten uit
deze landen niet worden erkend, zal door de Inspectie voor de
Gezondheidszorg worden nagegaan of de betreffende site recent is
geïnspecteerd door de bevoegde inspectiedienst van een van de
lidstaten van de EER, en of deze inspectie betrekking had op het
product, althans de farmaceutische vorm, waarvoor registratie wordt
aangevraagd. Indien dit het geval is, kan site clearance worden
afgegeven op basis van het samenvattend inspectieverslag. In andere
gevallen zal de site vóór registratie moeten worden geïnspecteerd,
in principe door de bevoegde inspectiedienst van het land waar het
farmaceutisch product in de EER wordt geïmporteerd, d.w.z. het land
waar de uiteindelijke vrijgifte plaatsvindt.
De site clearance procedure kan door de registratieaanvrager
worden versneld door het samen met de aanvraag inzenden van
gegevens die betrekking hebben op een recente inspectie door de
inspectiedienst van een van de lidstaten van de EER.
Niet eerder geïnspecteerde site
De
registratieaanvrager kan het College verzoeken om een inspectie te
organiseren voor een site die nog niet eerder is geïnspecteerd door
een bevoegde inspectiedienst van een van de landen van de EER. Een
dergelijk verzoek dient aan het College gericht te zijn. Tevens
dient de firma te verklaren dat de firma alle kosten die met de
inspectie gemoeid zijn, op zich zal nemen. Geadviseerd wordt dat de
firma dit verzoek zo snel mogelijk bij het College indient,
aangezien er maanden overheen kunnen gaan alvorens een site door de
inspectie is bezocht en in orde bevonden. Met name bij variaties
(type I-variaties) dient de firma derhalve al geruime tijd voor
indiening van de variatie contact op te nemen met het College.
Vergunningen
Vergunningen of Good Manufacturing
Practices (GMP)-certificaten mogen niet ouder zijn dan 3
jaar. Dit geldt ook voor sites buiten de EER (en niet gelegen in
een MRA-land), waar een inspectie langer dan 3 jaar geleden door
een EER-land is verricht.
Indien de overgelegde vergunning of het GMP-certificaat ouder is
dan 3 jaar, maar minder dan 5 jaar, wordt de aanvraag niet
“invalid” verklaard, maar de aanvrager wordt wel verzocht een
recenter exemplaar in te dienen.
Het College accepteert documentatie in het Nederlands, Engels,
Duits en Frans. Vergunningen die in een andere taal zijn gesteld,
dienen vergezeld te gaan van een officiële vertaling in een van de
genoemde talen.
GMP voor grondstoffen
Sinds 1 november 2005 geldt dat
actieve bestanddelen, of ze nu binnen de EER of buiten de EER zijn
gefabriceerd, volgens de GMP voor grondstoffen (Good Manufacturing
Practices for Active Pharmaceutical Ingredients) moeten zijn
gefabriceerd.
Bij iedere aanvraag, of variatie voor toevoeging of verandering
van grondstofleverancier is het noodzakelijk dat de aanvrager
verklaringen bijvoegt dat het actieve bestanddeel gefabriceerd
wordt volgens de GMP voor grondstoffen.