nieuw actualisatieprogramma: risicogestuurd beoordelen

Van september 2004 tot september 2008 heeft een project gelopen waarbij dossiers van vóór 1980 zijn geactualiseerd. Per 2011 is een nieuw actualisatieprogramma gestart. Met dit nieuwe programma geeft het College invulling aan de ambitie om registratiedossiers risicogestuurd te beoordelen. Het uitgangspunt hierbij is dat de beschikbare middelen en capaciteit vooral worden besteed aan het actualiseren van dossiers van geneesmiddelen die als ‘riskant’ voor de patiënt en volksgezondheid worden beschouwd. Dit impliceert dat het College zich niet tot nationale registraties zal beperken, maar ook het initiatief zal nemen tot actualisatie van producten die via MRP-, DCP- of centrale procedures zijn geregistreerd.

Stoffen / producten worden geselecteerd op basis van de volgende risicocriteria:

1. hoog gebruik in Nederland;
2. veel verschillende registratiehouders/fabrikanten;
3. oudheid van de dossiers (en geen harmonisatie voorzien);
4. gebruik in bijzondere doelgroepen;
5. bijzondere toedieningsvorm;
6. zelfzorggebruik. 

In een eerste actualisatieronde worden een zestal stoffen/producten opgenomen. Voor Ibuprofen, Metoprolol, Dextrometorfan en antithrombotica (Acetylsalicylzuur en Carbasalaatcalcium) worden registratiehouders gevraagd de productinformatie te actualiseren. Voor Doxycycline en Pregnyl worden registratiehouders gevraagd zowel de productinformatie als het kwaliteitsdossier te actualiseren. De eerste tranche van zes stoffen / producten worden geëvalueerd t.b.v. het vervolg van het actualisatieprogramma in de komende jaren.

Na 1 juli 2011 kunnen registratiehouders voor de genoemde stoffen / producten brieven verwachten met het verzoek dossieronderdelen te actualiseren door het op de gebruikelijke wijze indienen van één of meerdere variaties, conform de variatierichtlijn. Per stof / product zal één casemanager als aanspreekpunt voor de actualisatie fungeren. De verschillende variaties die onderdeel uitmaken van de actualisatie, kunnen door verschillende casemanagers worden behandeld. Voor deze actualisatie wordt van registratiehouders de volgende werkwijze verwacht:

• U wordt verzocht het dossier te actualiseren via het insturen van één of meerdere variaties conform de huidige variatierichtlijn.
• Deze variaties dienen op gebruikelijke wijze ingediend te worden bij het CBG. De variaties zullen onder nieuwe en aparte zaken in behandeling worden genomen.
• In de aanbiedingsbrief (en het variatie applicatie formulier) van elke variatie dient u te vermelden dat deze variatie onderdeel is van een actualisatieproject op verzoek van het College en, indien van toepassing, een opsomming te geven van de parallel ingestuurde variaties.
• De variaties die nodig zijn om het dossier te actualiseren dienen los van elkaar ingestuurd te worden, met een eigen aanbiedingsbrief en een eigen set van onderliggende documentatie.
• Daarnaast wordt u verzocht om binnen een maand na ontvangst van het actualisatieverzoek een overzicht te geven van welke variaties voor dit actualisatieproject ingestuurd zullen worden. Dit overzicht dient u per e-mail te sturen naar het e-mailadres case@cbg-meb.nl onder vermelding van het zaaknummer van de actualisatiezaak in het onderwerp van uw e-mail. Voor de goede orde, het actualisatiezaak-nummer is een intern nummer dat wij gebruiken om toezicht op de voortgang van de actualisatie te houden.
• Een update van de productinformatie dient binnen 3 maanden na ontvangst van het actualisatieverzoek te zijn ingediend. Voor een update van het kwaliteitsdossier én de productinformatie geldt een termijn van 6 maanden. Indien u niet binnen deze gestelde termijn kunt reageren, wordt u verzocht contact op te nemen met de contactpersoon van het desbetreffende actualisatie project.

In de brieven aan de firma’s worden per RVG-nummer nadere aanwijzingen voor de actualisatie opgenomen. Zo zal bijvoorbeeld in bepaalde gevallen een integraal tekstvoorstel voor de productinformatie worden gedaan, waarvan alleen beargumenteerd afgeweken kan worden. Bij het opstellen van de brieven en het beoordelen van de variaties volgt het CBG ondermeer onderstaande punten.

Productinformatie

• De SmPC dient te zijn opgesteld conform de vigerende QRD-template, waarbij alle rubrieken en subrubrieken moeten zijn ingevuld. De omschrijving “geen gegevens bekend” is niet toelaatbaar, met name niet voor adviezen rond vruchtbaarheid, zwangerschap en lactatie, daarnaast geldt dit ook voor overdosering of dosering bij risicogroepen.
• Het is niet de bedoeling dat bestaande claims (indicaties, werkingsmechanisme, etc.) opnieuw worden bewezen. 
• Voor 5.1 van antibiotica is het van belang dat de bestaande gegevens over resistentie en gevoeligheid wel onderbouwd worden. Dus hiervoor geldt niet alleen onderbouwen van nieuwe informatie. 
• Nieuwe, aanvullende informatie (bijv. nieuwe interacties, gegevens over overdosering, etc.) of het eventueel verminderen of weglaten van informatie dient te zijn onderbouwd. De aanvullende informatie die nodig is voor de onderbouwing dient te zijn opgenomen in de desbetreffende module.
• De productspecifieke Notes for Guidance, zoals opgesteld door de CHMP dienen in acht te worden genomen.
• Ten aanzien van de bijwerkingen rubriek 4.8 kan het volgende worden opgemerkt:
• • Informatie over de frequentie van bijwerkingen dient in de SPC vermeld te worden. 
  • Eventuele PSURs kunnen worden gebruikt ter onderbouwing.
  • Informatie vanuit de 'Core Safety Information-sheet' is minimaal vereist en zonder meer aanvaardbaar.
  • MedDRA terminologie dient gebruikt te worden. 
• Bijsluiters van geactualiseerde generieke geneesmiddelen moeten gelijkluidend zijn aan die van de innovator. 
• De beoordeling van bijsluiters vindt plaats conform het vigerend beleidsdocument.
• Indien de bijsluiter inhoudelijk volledig is herschreven dient eveneens een leesbaarheidstest uitgevoerd te worden (indien mogelijk is bridging ook toegestaan). Voor wanneer wel/niet een leesbaarheidstest nodig is, wordt tevens verwezen naar de desbetreffende Question&Answer op de HMA site waarin dit staat beschreven.
• Indien voor een bepaald werkzaam bestanddeel en farmaceutische vorm recent een SmPC is vastgesteld via een artikel 30 referral, paediatric worksharing, CSP of pharmacovigilance aanbeveling wordt deze productinformatie in principe beschouwd als basis voor de te actualiseren productinformatie van het desbetreffende geneesmiddel. Daarnaast kan worden gerefereerd aan teksten voortkomend uit MRP/DCP met Nederland als RMS of CMS. Afwijkingen van een door het CBG voorgestelde tekst moeten worden onderbouwd door de firma, waarbij ook verwezen kan worden naar eerder overgelegde gegevens (bijvoorbeeld indien in Nederland een extra indicatie is toegestaan, welke in de Europese procedure niet is aangevraagd). Wanneer de rubrieken 4.1 t/m 5.3 integraal worden overgenomen uit een Europese tekst behoeft geen Module 5 te worden overgelegd. Opmerking: recent vastgestelde teksten kunnen niet automatisch als geactualiseerde teksten beschouwd worden, aangezien er sprake kan zijn van aanpassing van enkele rubrieken waarbij andere rubrieken van de productinformatie niet beoordeeld zijn.

Chemisch-farmaceutische informatie

• Het dossier dient volgens CTD-format te worden ingediend.
• Het dossier moet de actuele situatie beschrijven: er dient door de firma gedetailleerd commentaar op wijzigingen ten opzichte van het oude dossier te worden geven, met name waar het gaat om wijzigingen in samenstelling en/of bereiding en de consequenties daarvan voor de biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie.
• Daar waar normaliter informatie wordt verwacht, wordt argumentatie verwacht als de informatie niet wordt overgelegd.
• Gegevens die alleen zinvol zijn voor nieuwe producten (bijv. pharmaceutical development, versneld houdbaarheidsonderzoek, etc.) zijn niet noodzakelijk.
• Volledige wetenschappelijke gegevens over het werkzaam bestanddeel zijn noodzakelijk bijv. in de vorm van een Drug Master File; indien het bestanddeel beschreven is in de Ph.Eur. heeft een Certificate of Suitability een duidelijke voorkeur.
• De specificaties voor het eindproduct behoeven mogelijk uitbreiding. Ze moeten worden onderbouwd met analyseresultaten. De geschiktheid van de gewijzigde specificaties of analysemethoden dienen te worden besproken.
• Nieuw houdbaarheidsonderzoek is in principe niet noodzakelijk, tenzij relevante wijzigingen zijn opgetreden in samenstelling, productiemethoden of verpakkingsmateriaal; in dit geval heeft onderzoek onder ICH-condities de voorkeur, maar wordt ook follow-up stabiliteitonderzoek, zoals verricht vanuit GMP-oogpunt, geaccepteerd. Indien een verlenging van de houdbaarheid of versoepeling van de opslagcondities wordt aangevraagd, dient onderzoek onder ICH-condities te worden overlegd.
• De houdbaarheidstermijn en bewaarcondities moeten aanwezig zijn in het dossier en aan het huidige richtsnoer “Note for Guidance on declaration of storage conditions for medicinal products in the product particulars” voldoen.